Excreção.

Depois de absorvidas e distribuídas, as drogas são eliminadas. Atualmente, o termo eliminação se refere aos processos que resultam no término da ação das drogas no organismo e geralmente envolvem a biotransformação inativadora e a excreção. Os fármacos são excretados do organismo tanto em forma inalterada como na forma de metabólitos. Os órgãos excretores, com a exceção dos pulmões, eliminam os compostos polares de forma mais eficiente do que as substâncias com lipossolubilidade elevada.

O rim é o órgão mais importante de excreção de fármacos e de seus metabólitos. As substâncias eliminadas nas fezes são sobretudo aquelas administradas por via oral e que não são reabsorvidas pelo TGI. A excreção de fármacos no leite materno é importante não por causa das concentrações eliminadas, mas porque são fontes potenciais de efeitos farmacológicos indesejáveis no lactente.A excreção pulmonar é importante sobretudo para a eliminação de vapores e gases anestésicos e a excreção de fármacos pelo suor, saliva, e pelas lágrimas não é importante do ponto de vista quantitativo.

Teoricamente, as interações medicamentosas podem alterar a velocidade de eliminação das drogas por qualquer uma das vias excretoras, todavia, as únicas interações desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos são as que envolvem a excreção renal; portanto os mecanismos das interações envolvendo esta via constituem o principal objetivo deste capítulo.

A Função dos Rins na Eliminação de Drogas

Estrutura funcional básica do rim

Os rins são os órgãos responsáveis pela manutenção do volume e da composição do fluido extracelular do indivíduo dentro dos limites fisiológicos compatíveis com a vida. A manutenção do meio interno do organismo é feita pelos rins, principalmente através dos seguintes processos:

O rim também atua na remoção de xenobióticos e seus metabólitos, do organismo. A unidade funcional do rim é o néfron e cada rim é composto de aproximadamente 1,3 milhões de néfron.

A figura 23 ilustra os diferentes componentes do néfron.. O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. O fluido que atravessa a membranas glomerular e entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do plasma; contém quase todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direção ao glomérulo onde cerca de 80% do seu conteúdo é reabsorvido. A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos coletores, que então levam o filtrado renal para a bexiga.


Estrutura do néfron.
FIGURA 23 - Estrutura do néfron. Adaptado de BONATE et al, 1998.

O rim é geralmente dividido em córtex renal e medula renal. O córtex renal é constituído pela porção externa do rim que contém o glomérulo, túbulos proximal e distal, a porção externa da alça de Henle, e ductos coletores. O córtex renal também contém muitas enzimas biotransformadoras de porção interna do rim e contém a alça de Henle e os ductos coletores.

O rim tem 3 mecanismos distintos: filtração glomerular (FG); secreção tubular (ST) e a reabsorção tubular (RT). Os dois primeiros, filtração glomerular e a secreção tubular, atuam no sentido de remover as drogas do organismo, enquanto o outro mecanismo, reabsorção tubular, é um mecanismo de redistribuição agindo no sentido de manter a droga no organismo. A taxa de excreção renal (TER) pode ser expressa matematicamente como: TER = (FG + ST) – RT.

Filtração Glomerular

A ultra-estrutura da parede capilar glomerular é tal que permite um alto grau de filtração de fluido, ao mesmo tempo em que restringe a passagem de compostos com pesos moleculares relativamente grandes.

Diversos fatores influenciam a filtração glomerular das moléculas, incluindo as dimensões, a carga e o formato moleculares. A passagem limitada de macromoléculas pode ser encarada como conseqüência da presença de uma "barreira" de parede capilar glomerular com poros uniformes, que possuem raios individuais de aproximadamente 50 Å. Como aproximadamente 130 ml de água plasmática são filtrados através das membranas capilares glomerulares a cada minuto (190 litros diários), o rim é admiravelmente adequado a seu papel na excreção de drogas. A medida que se forma o ultrafiltrado, qualquer droga que se encontre livre na água plasmática, ou seja, que não esteja ligada às proteínas plasmáticas ou a elementos formados do sangue (por ex., hemácias), será filtrada como decorrência da força impulsora proporcionada pela ação cardíaca.

Todas as drogas não-ligadas sofrerão filtração, contanto que seu tamanho molecular, carga e formato não sejam excessivamente grandes. Os compostos com um raio efetivo maior do que 20Å podem apresentar uma restrição na sua taxa de filtração glomerular; o impedimento à passagem aumenta progressivamente com as ampliações no raio molecular e a passagem aproxima-se de zero quando o raio do composto excede cerca de 42Å.

As substancias com carga (por ex., dextranas sulfatadas) costumam ser filtradas a velocidades menores do que compostos neutros (por ex., dextranas neutras), mesmo quando seus tamanhos moleculares são comparáveis. A maior restrição à filtração de moléculas carregadas, em especial a ânions, provavelmente deve-se a uma interação eletrostática entre a molécula filtrada e a presença de cargas negativas fixas na parede capilar glomerular. Esses componentes estruturais altamente aniônicos da parede contribuem para a existência de uma barreira eletrostática e tem maior tendência a se localizar nas regiões de membrana basal endotelial ou glomerular.

A configuração molecular também pode influenciar a velocidade da filtração glomerular das drogas. Diferenças no formato tridimensional das macromoléculas resultam em uma restrição à passagem glomerular de moléculas globulares (por exemplo, proteínas) em grau maior do que a de emaranhados aleatórios ou moléculas ampliadas (por exemplo, dextranas). Assim, a retenção bastante eficiente de proteínas na circulação é atribuída a uma combinação de fatores, que incluem sua estrutura globular, seu tamanho molecular e a magnitude de sua carga negativa.

Os fatores que afetam a taxa de filtração glomerular (TFG) das drogas também são capazes de influenciar a taxa de depuração da droga. A inflamação dos capilares glomerulares, por exemplo pode provocar aumento da TFG e, conseqüentemente. aumento da filtração das drogas. A maioria das drogas liga-se, pelo menos parcialmente, a proteínas plasmáticas e , portanto, suas taxas de filtração efetivas são inferiores a TFG teórica. Entretanto, qualquer fator que altere a ligação droga-proteína modifica a taxa de filtração da droga. A faixa habitual de meias-vidas observadas para a maioria das drogas exclusivamente depuradas por filtração glomerular é de 1 a 4 horas. Entretanto, serão observadas meias-vidas consideravelmente mais longas caso ocorra grande ligação a proteínas. (BERNDT & STITZEL, 1996)

Reabsorção Tubular

Normalmente, 180 litros de líquido são filtrados por dia, pelos glomérulos, enquanto o volume diário de urina geralmente varia de 1 a 2 litros, ou seja, somente cerca de 1% do filtrado é excretado, o restante é reabsorvido. À medida que o filtrado glomerular passa através do túbulo renal, a água é progressivamente reabsorvida, o que aumenta a concentração das drogas presentes no filtrado, criando portanto um gradiente de concentração favorável à reabsorção destas drogas. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, cerca de 99% do fármaco filtrado vão ser reabsorvidos progressivamente.

A maioria da reabsorção é um processo de modo passivo. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipídicas. Fármacos com elevada lipossolubilidade e, portanto de alta permeabilidade tubular são, assim, lentamente excretados. Se o fármaco for altamente polar e, por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular, o fármaco filtrado não vai conseguir sair do túbulo e sua concentração vai subir constantemente, podendo ficar até cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma. Os fármacos tratados desse modo incluem digoxina e os antibióticos aminoglicosídeos como gentamicina.

Sendo ácidos fracos ou bases fracas, muitos fármacos alteram sua ionização com o pH (ver figura 24), e isto pode afetar acentuadamente a excreção renal. O efeito do pH sobre a ionização implica que um fármaco básico vai ser mais rapidamente excretado numa urina ácida, porque o baixo pH no túbulo vai favorecer a ionização e inibir, portanto, a reabsorção. Reciprocamente, uma droga ácida vai ser excretada mais rapidamente se a urina se tornar alcalina.


Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.
FIGURA 24 - Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.

A fração da droga na sua forma aceptora de prótons (que corresponde à fração da forma ionizada para as drogas ácidas ou a fração da forma não ionizada para as drogas básicas) pode ser calculada em função do pH urinário e do pKa da droga utilizando a seguinte expressão matemática: Fração do Aceptor de Prótons = 10(pH-pKa) / [1+10(pH-pKa)] , que corresponde a um rearranjo da equação de Henderson-Hasselbach. A porcentagem da droga ionizada é uma função altamente não linear com grandes taxas de mudanças quando o pH da urina é próximo ao pKa da droga, ou seja, neste caso pequenas mudanças no pH urinário resultam em grandes mudanças na porcentagem da droga que é reabsorvida (ou excretada) (BONATE et al, 1998). Por exemplo, o fenobarbital – um ácido fraco – tem um pKa de 7,2 a 37°C em uma solução aquosa com força iônica igual a do plasma; em um pH plasmático de 7,4 ; cerca 61,3 % da droga vai estar em sua forma ionizada (figura 25). Em valores de pH urinário menores que 7,2 a forma não ionizada da droga será predominante, mas em pH urinário maior que 7,2 a forma ionizada predominará e será excretada. A coadministração de drogas que aumentam o pH urinário, como o bicarbonato de sódio, aumentará a eliminação renal do fenobarbital, e esta associação é útil no tratamento da intoxicação por barbitúricos. (LINDBERG et al, 1992).

Na prática clínica, alterações no pH urinário são significativas se o pKa está entre 7,5 a 10,5 para drogas de natureza básica e entre 3,0 e 7,5 para drogas ácidas.


Porcentagem de fenobarbital
FIGURA 25 - Porcentagem de fenobarbital (uma droga ácida de pKa = 7,2) na forma ionizada em função do pH do meio.

Apesar da reabsorção tubular ser geralmente um processo de transporte passivo, a reabsorção tubular pode ser ativa. Exemplos disto é a reabsorção da glicose e de vitaminas. A reabsorção ativa está associada com as propriedades de outros transportes ativos mediados por carreadores como: necessidade de energia; transporte com um gradiente eletroquímico; saturação; estereoespecificidade e sujeito à inibição competitiva.

Secreção Tubular

O rim é o principal órgão excretor de drogas e seus metabólitos e tem desenvolvido sistemas de transporte de alta capacidade para eliminar rapidamente grandes quantidades de compostos exógenos que chegam até ele. Além da filtração glomerular, o processo de secreção tubular é muito importante e pode resultar na remoção de grandes quantidades de substâncias do sangue em um curto intervalo de tempo. O conhecimento dos mecanismos de secreção tubular de drogas e seus metabólitos permitirá a prevenção e o entendimento das interações medicamentosas envolvendo a excreção renal.

As células de túbulos contornados proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular através de sistemas de transporte específicos. Os mecanismos celulares de transporte renal envolvem um sistema de transporte para ânions orgânicos, um sistema de transporte para cátions orgânicos e um transportador de múltiplas drogas ou P-glicoproteína (Pgp).

Diferentemente do mecanismo de filtração glomerular, a eliminação de drogas que são secretadas do plasma para os túbulos renais pode ou não ser afetada pelo deslocamento das LPP. Isto ocorre porque a cinética da ligação à proteína é normalmente muito mais rápida comparada com a cinética do transporte tubular, além do que a cinética do transporte ativo é saturável. Quando a droga livre no plasma é transportada para o túbulo renal, ocorre um desequilíbrio nas mediações da membrana basal tubular, porém uma dissociação da droga ligada, que é muito mais rápida que o transporte, restabelece rapidamente a condição de equilíbrio no local; inclusive, a LPP pode aumentar a excreção renal de drogas que são secretadas ativamente para o túbulo renal, uma vez que as proteínas plasmáticas podem atuar neste caso como um transportador da droga para seu local de excreção (INOUE et al, 1987). Para drogas altamente ligadas a proteínas plasmáticas e eliminadas principalmente por secreção tubular renal, um deslocamento das LPP por outras drogas vai aumentar o seu Vd e pode resultar em diminuição da sua depuração renal.

Sistema de transporte para ânions orgânicos

Os mecanismos de transporte renal de ânions orgânicos só foram identificados no túbulo proximal. Estes mecanismos permitem a secreção de muitos ânions orgânicos, entre eles compostos endógenos como o oxalato, prostaglandinas e o ácido úrico, e muitos tipos de compostos exógenos, como os antibióticos (cefalosporinas e penicilinas), contrastes radiológicos, diuréticos (furosemida), analgésicos, e seus metabólitos, conjugados ou não. Este transporte pode ser tão eficiente que alguns ânions são quase removidos completamente durante a primeira passagem pelo rim (ROCK-RAMEL, 1998).

ULLRICH & RUMRICH (1988) têm estudado o sistema de secreção tubular renal e reportam três sistemas diferentes de carreadores de ânions: um sistema de co-transporte Na+/Dicarboxilato, um sistema de co-transporte Sulfato/Oxilato e um sistema para longas cadeias hidrofóbicas, moléculas carregadas negativamente e ácidas graxos de cadeia longa, que é chamado de transportador de ânions orgânicos ou transportador para-amino-hipurato.

O mecanismo mais extensamente estudado foi o da secreção de para-amino-hipurato (PAH). O processo global de secreção requer, em primeiro lugar, a captação de PAH do líquido intersticial pela célula através da membrana basolateral (MBL) e, em segundo lugar, o movimento subseqüente do PAH da célula para o líquido tubular através da membrana luminal (ML) também chamada de membrana com borda em escova.

Desde os primeiros experimentos in vitro, está claro que os procedimentos que comprometem a produção de energia celular, incluindo a diminuição de temperatura, inibidores metabólicos, ou anóxia, resultam em uma redução acentuada do transporte de ânions orgânicos.

A etapa que requer energia deve ocorrer na MBL onde os ânions são transportados do fluido extracelular (FEC) para a célula do túbulo renal contra um gradiente eletroquímico. A remoção de sódio e a inibição da bomba de Na+/K+ (Na+/K+ ATPase) com ouabaína indicaram que esta etapa requer um gradiente de Na+ com alta concentração de Na+ extracelular em relação ao meio intracelular, sugerindo que o transporte do ânion é mediado por um mecanismo de co-transporte Na+/ânion orgânico.(PRITCHARD & MILLER, 1993). Porém, quando esta possibilidade era testada em vesículas isoladas de MBL por BERNER & KINNE (1976), o acoplamento direto de NA+ com o ânion orgânico secretado não foi demonstrado. Estes resultados levaram muitos grupos a sugerirem que a entrada do ânion orgânico deve estar ligada ao metabolismo, talvez através de uma troca por um intermediário metabólico.

SHIMADA et al (1987) propuseram que os ânions orgânicos atravessam a MBL através de uma troca por outro ânion através de um processo de antiporte, ou seja por meio de um trocador aniônico eletroneutro. Este outro ânion por sua vez é mantido em altas concentrações no meio intracelular através de um mecanismo de simporte envolvendo a entrada de Na+. Depois foi demonstrado (PRITCHARD, 1995) que o a-cetoglutarato (a-KG) provavelmente seja o ânion fisiológico envolvido nesta troca aniônica que ocorre na MBL, a qual é responsável pela entrada dos ânions orgânicos nas células do túbulo proximal para sua posterior secreção.

Como descrito na figura 26, a captação do ânion orgânico pelas células tubulares consiste de um processo terciário, ligado ao consumo de energia metabólica por duas etapas intermediárias. O 5’-trifosfato de adenosina (ATP) é hidrolisado pela bomba de Na+/K+, que resulta em uma alta concentração de Na+ extracelular em relação à concentração de Na+ intracelular. O Na+ penetra na célula a favor de seu gradiente e por um mecanismo de co-transporte o a-KG entra acoplado, criando então um gradiente (concentração intracelular maior que a concentração extracelular) de a-KG. O ânion orgânico é transportado através da MBL por um trocador aniônico que envolve a saída do a-KG. Desta maneira o a-KG é reciclado e o processo global consiste da entrada do ânion orgânico juntamente com o íon Na+.

Os inibidores do trocador ânion orgânico/a-KG, como a probenecida, ou inibidores do co-transportador Na+/a-KG, como o lítio ou fumarato, podem inibir o sistema de secreção tubular de ânions orgânicos.

Interessante notar que diferente do sítio do ânion orgânico no trocador que aceita um amplo espectro de substratos o sítio para o dicarboxilato é muito específico. Somente o glutarato, suberato, ou adipato pode substituir o a-KG. (PRITCHARD & MILLER, 1996).

Diferentes mecanismos facilitadores do efluxo celular do PAH forma identificados em vesículas de ML, como a difusão do PAH por meio de um via voltagem-sensitiva, um trocador PAH/anion com afinidade para muitos ânions monovalentes e um trocador PAH/a-KG similar ao encontrado na MBL, porém o efluxo apical do PAH ainda não está elucidado (ROCK-RAMEL, 1998).


Mecanismo de secreção de ânions orgânicos.
FIGURA 26 - Mecanismo de secreção de ânions orgânicos.
1- Criação de um gradiente eletroquímico a favor da entrada de Na+ na célula pela Bomba de Na+/K+ (Na+/K+-ATPase). 2- Co-transporte de um íon Na+ e o a-KG. 3- Troca aniônica com a entrada do ânion orgânico (OA-) e a saída do a-KG. 4- Secreção passiva do ânion orgânico para o lúmen tubular. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996.

Sistema de transporte para cátions orgânicos

Em todos os animais estudados, de crustáceos e peixes a mamíferos, tem sido mostrado uma secreção de cátions orgânicos. Durante a secreção, estes solutos devem atravessar duas membranas lipoprotéicas e interagirem com o citoplasma celular. Dados de estudos sobre depuração renal em túbulos isolados perfundidos e células de túbulo proximal monocamada indicam que proteínas carreadoras específicas da membrana plasmática medeiam o transporte de cátions orgânicos na MBL e na ML das células epiteliais tubulares. Além disso, estes estudos mostram que os movimentos dos cátions orgânicos do FEC para o lume tubular não podem ser explicados somente por processos passivos de transporte, como a simples difusão, pelo contrário o transporte transepitelial de cátions orgânicos depende de energia e é interrompido por inibidores do metabolismo (PRITCHARD & MILLER, 1996).

Em 1979, estudos iniciais do transporte transepitelial de N-metilnicotinamida (NMN) envolvendo a passagem desta substância pela ML e MBL levaram KINSELLA et al, (1979) a proporem um modelo de duas etapas, na qual a secreção do cátion orgânico era mediada por carreadores distintos para cada face das células do túbulo proximal. Os cátions orgânicos atravessariam a MBL por difusão facilitada, dirigida pelo potencial elétrico transmembrana (lado interior negativo). A secreção luminal seria mediada por um trocador envolvendo outros cátions orgânicos ou prótons (antiporte). Porém, este modelo precisou ser modificado para incluir dois novos elementos: o seqüestro dos cátions orgânicos por elementos intracelulares e a participação da hidrólise de ATP neste sistema. (PRITCHARD & MILLER, 1996).

SMITH et al (1988) correlacionaram a diferença de potencial elétrico na MBL e o transporte de tetraetilamônio (TEA) para dentro da célula e concluíram que procedimentos que despolarizavam a MBL inibiam a entrada de TEA e procedimentos que hiperpolarizavam estimulavam a entrada de TEA.

A diferença de potencial nas MBL das células do túbulo proximal varia em média de –60 a –80 mV; portanto, se a difusão facilitada fosse o único mecanismo que contribuísse para a acumulação intracelular, não poderíamos esperar que a fração entre a concentração tecidual e a concentração no FEC ( [T]/[FEC] ) fosse maior que 10 a 15 para cátions orgânicos monovalentes. Portanto, a difusão facilitada por si só não poderia resultar nas altas concentrações de TEA encontradas nos túbulos proximais de coelhos (SCHALI et al, 1983) e cobras (HAWK & DANTZLER, 1984), onde os valores [T]/[FEC] podem exceder a 100.

Desde que nenhum mecanismo adicional que realiza a entrada de cátions orgânicos, e portanto aumentam a sua concentração intracelular, foi identificado, muitos pesquisadores têm sugerido que os cátions orgânicos possam ser seqüestrados no citoplasma e assim a concentração celular destes cátions podem superestimar a concentração que seria possível de se conseguir somente com a difusão facilitada pela diferença de potencial. Certamente a ligação intracelular às proteínas citosólicas pode contribuir, porém um segundo tipo de seqüestro muito importante consiste na acumulação dos cátions orgânicos em organelas intracelulares ácidas, como os endossomos, lisossomos e vesículas de Golgi. Estudos de PRITCHARD et al (1994) com vesículas endossomais isoladas do córtex renal de ratos mostram que o seqüestro de TEA é realizado por um mecanismo dependente de ATP e que este mecanismo é saturável e pode ser inibido por vários outros cátions orgânicos, incluindo darstina, quinina e o NMN. O seqüestro de TEA em vesículas intracelulares depende do baixo pH intravesicular, que é mantido por uma H+-ATPase na membrana endossomal, sugerindo que o cátion orgânico entre na vesícula por uma troca com um próton (figura 27).

A capacidade da célula tubular renal de seqüestrar os cátions orgânicos em vesículas intracelulares é fundamental para a entrada e posterior secreção tubular destas substâncias.

Vários estudos em vesículas de ML isolados, assim como em células do túbulo proximal mostram que o transporte do cátion orgânico para o lume tubular é realizado por um antiporte cátion orgânico/próton eletroneutro, que pode utilizar a energia potencial estocada na forma de gradiente de pH para dirigir o movimento de uma variedade de substratos catiônicos para o lume tubular (PRITCHARD & MILLER, 1993) (figura 27).


Mecanismo de transporte de cátions orgânicos
FIGURA 27 - Mecanismo de transporte de cátions orgânicos (OC+) no túbulo proximal.
1- Entrada do cátion orgânico (OC+) na célula tubular facilitada pela diferença de potencial elétrico transmembrana. 2- Seqüestro do OC+ em endossomos, um processo que envolve a hidrólise de ATP pela H+–ATPase. 3 - Secreção luminal do OC+ através de uma troca com um próton. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996.

O sistema de transporte catiônico é responsável pela secreção de bases fracas; freqüentemente são compostos contendo o nitrogênio (incluindo a maioria dos neurotransmissores) que estão ionizados no pH fisiológico. O quadro 7 mostra algumas substâncias que interagem com o sistema de transporte catiônico.


QUADRO 7 - Compostos que interagem com o sistema de transporte catiônico.
ENDÓGENOSXENOBIÓTICOS
AcetilcolinaAmilorida
ColinaCimetidina
DopaminaEfedrina
EpinefrinaMetadona
HistaminaMorfina
NorepinefrinaProcainamida
SerotoninaTrimetoprim

FONTE: BONATE et al, (1998).

P-glicoproteína

A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo de múltiplas drogas dependente de energia. Ela transporta muitos cátions orgânicos e está associada com o fenômeno de resistência múltipla a drogas (MDR). Esta proteína pertence a super família de transportadores ABC ( do inglês “ATP Binding Cassete”) que contêm uma fita altamente conservada, que é ligante de ATP; a ligação e hidrólise do ATP parece ser essencial para o funcionamento da Pgp incluindo o transporte de drogas. Esse tipo de transportador está envolvido em outros processos como na fibrose cística e na resistência do protozoário Plasmodium falciparum, à droga antimalárica cloroquina. O número de membros conhecidos da super família ABC de transportadores de células eucarióticas está aumentando rapidamente e as funções normais de alguns deles estão se tornando evidentes. A Pgp é uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa e é codificada pelo gene MDR1 localizado no cromossomo humano 7. O gene MDR1 desempenha um importante papel na absorção e excreção de muitos agentes farmacológicos usados normalmente e xenobióticos, e ele tem uma função chave na regulação dos níveis celulares e teciduais desses agentes (AMBUKAR et al, 1999).

A Pgp pode ser encontrada na ML do túbulo proximal renal e parece ser responsável pelo transporte de compostos contendo nitrogênio, compostos aromáticos hidrofóbicos e também de substâncias neutras como os corticosteróides e a digoxina. Alguns compostos podem ser transportados tanto pela Pgp como pelo antiporte H+/cátion orgânico pertencente ao sistema de secreção de cátions, enquanto outras substâncias, como o TEA, não interagem com a Pgp. Assim, este transportador ABC deve ser considerado como um sistema de transporte adicional para a secreção e eliminação renal de drogas e seus metabólitos (SOMOGYI 1996).

Entre as interações clinicamente importantes envolvendo o transporte renal pela Pgp, destacam as interações com a digoxina; que é o glicosídio cardíaco mais utilizado atualmente e a sua eliminação é realizada principalmente por excreção renal envolvendo a filtração glomerular e a secreção tubular. A coadministração de medicamentos, como a quinidina, verapamil, e ciclosporina A, que diminuem a excreção da digoxina requer um ajuste da dose de digoxina para prevenir a toxicidade causada pelo aumento da concentração plasmática da digoxina. Estudos realizados por TANIGAWARA et al (1992) demonstraram que a digoxina é secretada pela Pgp no túbulo proximal renal e este transporte pode ser inibido pela quinidina, verapamil e ciclosporina A, indicando que o mecanismo envolvido nesta importante interação medicamentosa consiste na inibição da Pgp localizada na ML das células tubulares renais (figura 28). Outros trabalhos (WOODLAND et al, 1997) mostram que a propafenona e seus principais metabólitos, o 5-hidroxipropafenona e o N-depropilpropafenona inibem significativamente a secreção tubular renal de digoxina e de vimblastina por inibirem o transporte realizado pela Pgp na ML.


Mecanismo de inibição da eliminação renal
FIGURA 28 - Mecanismo de inibição da eliminação renal, mediada pela Pgp, de digoxina pela quinidina, ciclosporina A e verapamil. Adaptado de TANIGAWARA et al, 1992.

Interações Medicamentosas em Nível de Excreção Renal.

A importância clínica do estudo destes processos de transporte renal está intimamente relacionada com a prevenção e tratamento das interações medicamentosas. As interações em nível de filtração glomerular estão relacionadas principalmente com o deslocamento das LPP e geralmente não traz implicações clínicas importantes, a não ser o ajuste de doses em alguns casos.

O processo de reabsorção tubular está sujeito a alterações principalmente pela mudança do pH urinário. As drogas ácidas (como por exemplo os salicilatos e barbitúricos) têm sua reabsorção diminuída por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, entre outros. As drogas de caráter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida) podem ter sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina como por exemplo, ácido ascórbico e NH4Cl. Esses processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificando conseqüentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvidas para o sangue a partir dos túbulos renais aumentado ou diminuindo assim a depuração renal da droga. As alterações do fluxo urinário também podem modificar a reabsorção das drogas, por exemplo o fato dos diuréticos tenderem a aumentar a excreção urinária de outras drogas como o caso da furosemida que aumenta a taxa de excreção da indometacina e assim reduz a sua concentração plasmática.

As interações medicamentosas envolvendo a inibição da secreção tubular ativa e conseqüentemente a diminuição da eliminação renal com o aparecimento de efeitos tóxicos dos fármacos, parecem ser as mais importantes clinicamente e estão sendo alvos de muitos estudos.

A probenicida é o inibidor típico da secreção de ânions orgânicos e pode ser utilizada para avaliar se uma substância é eliminada por secreção tubular via transporte aniônico ou ainda para prolongar a meia-vida de outra substância como a penicilina.

Um trabalho de SOMOGYI et al (1983) mostra que a cimetidina inibe o sistema de secreção tubular de cátions orgânicos e diminui a depuração renal de procainamida e do seu metabólito N-acetilprocainamida, e representa a primeira evidência documentada deste tipo de interação em humanos. As implicações clínicas deste estudo se referem principalmente a necessidade de um ajuste das doses de procainamida em pacientes que estejam recebendo cimetidina. A interação é pertinente não somente para drogas de caráter básico que são depuradas pelos rins, mas também para os metabólitos de drogas e substâncias endógenas que são secretados pelo sistema de transporte catiônico tubular renal. Em um trabalho realizado por VLASSES et al (1989) fica evidente que o trimetoprim também pode aumentar as concentrações plasmáticas de procainamida e N-acetilprocainamida, pela competição da secreção tubular renal catiônica.